Цитокины и атеросклероз

Псориаз и атеросклероз общие причины

Цитокины представляют собой олигопептидные молекулы, которые осуществляют межклеточную передачу сигналов. Эти вещества вырабатываются многими видами клеток, главным образом лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами, клетками сосудистого эндотелия и в меньшей степени эпителиальными клетками. Цитокины выполняют в организме роль координаторов межклеточных взаимодействий: участвуют в процессах воспаления, созревания клеток, иммунного ответа, апоптоза, адгезии, хемотаксиса .

В зависимости от выполняемых функций различают цитокины провоспалительные, противовоспалительные, цитотоксические, стимулирующие антителообразование, участвующие в аллергических реакциях, регулирующие клеточную пролиферацию и дифференцировку. Важнейшая роль цитокинов — усиление экспрессии на поверхности клеток различных активных молекул. Среди цитокинов выделяют несколько классов веществ — интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухолей, факторы роста и хемокины. В здоровой коже и слизистых оболочках содержание клеточных субпопуляций, а соответственно, про- и противовоспалительных регуляторных цитокинов сбалансировано. Это обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное раздражение.

Клинические исследования, проведенные на животных, показали, что ключевую роль в развитии атеросклероза и псориаза преимущественно играют одни и те же интерлейкины.

НАДЕЖНЫЙ МАРКЕР ЗАБОЛЕВАНИЙ

В последнее время в исследовательских лабораториях разных стран проводится молекулярно-генетический анализ генов, кодирующих различные цитокины. В ходе такого анализа идентифицируются полиморфные варианты генов, кодирующих эти вещества.

Активная работа в области изучения молекулярно-генетических механизмов псориаза и атеросклероза ведется и в лаборатории функциональной геномики Института общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН. Здесь получили возможность оценить взаимосвязь этих двух заболеваний на генетическом уровне.

Особое внимание было сосредоточено на гене FOSL1. Он контролирует сразу несколько важных клеточных функций. Используя метод полимеразной цепной реакции в реальном времени, мы сравнили активность гена FOSL1 в пораженной псориазом коже по сравнению с непораженной, а также в пораженных атеросклерозом сосудах по сравнению со здоровыми.

Оказалось, что в псориатических и атеросклеротических бляшках ген FOSL1 в среднем в 2 раза активнее, чем в здоровых тканях. В отдельных случаях разница может достигать десятков раз. Повышенная активность гена ведет к стимуляции работы других генов, в том числе генов воспаления, и в конечном итоге усиливает местный воспалительный процесс, характерный для псориаза и атеросклероза. Кроме того, активность FOSL1 приводит в конце концов к усилению миграции гладкомышечных клеток в стенки сосудов, а миграция — один из важнейших этапов образования атеросклеротических бляшек.

На основании работы нами был сделан вывод о возможной ключевой роли гена FOSL1 в патогенезе псориаза и атеросклероза. Имея надежный маркер заболеваний, можно повысить эффективность фармакологических исследований в этой области.

Источник: www.startmedicine.ru

Атеросклероз — сосудистая биология в клинической практике

Атеросклероз и воспаление: Эндотелиальная дисфункция 29

  1. Атеросклероз (АС) и воспаление характеризуются тождественным механизмом на ранних фазах, что включает усиление взаимодействия между эндотелием сосудов и циркулирующими лейкоцитами.
  2. Мембранные фосфолипиды выступают основными модуляторами клеточной реактивности относительно цитокинов
  3. Зоны первичного АС в разветвлениях артерий, зонах отхождения ветвей, выпуклых сторонах сосудов способствуют пассивному транспорту компонентов крови через сосудистую стенку
  4. Образование жировых полос имеет место на самой ранней стадии формирования бляшки и является обратимым. Оно обнаруживается при аутопсии у 50% детей 10-14 лет.

Миграция лейкоцитов через эндотелий опосредуется через взаимодействие рецепторов молекул адгезии, экспрессированных на поверхности эндотелиоцитов с контррецепторами иммунных клеток. Классы лимфоцитов, участвующих в атерогенезе, включают:

  1. Мононуклеары мононукпеарные фагоциты макрофаги

Т-клетки (CD4, CD8)
Плазматические клетки В-клетки

гранулоциты
эозинофилы.
Атеросклероз включает в себя эндотелиальную дисфункцию и/или повреждение и гибель эндотелиоцитов с некрозом либо апоптозом. Для его возникновения необходима эндотелиальная активация. Эндотелиоциты подвергаются морфологическим и функциональным изменениям, синтезируя различные белки и иммунологические поверхностные маркеры, активирующие адгезию и миграционную способность лейкоцитов, запускающих атеросклеротический процесс. Такие изменения обусловлены цитокинами, другими биогуморальными медиаторами, сенсорами и рецепторами кровотока, связанными с внутриядерными процессами и путями передачи сигнала.

Биогуморальная Биомеханическая
парадигма парадигма

Две парадигмы активации эндотелия: Биогуморальная и биомеханическая
Сосудистый эндотелий расположен на стратегической границе между кровотоком и тканями, поэтому играет важнейшую роль во взаимодействиях между последними. С одной стороны, биохимические медиаторы (напр., цитокины) могут проникать в эндотелий как из кровотока, так и из внесосудистых участков, а также осуществлять свой эффект какаутокринно, так и паракринно. С другой стороны, эндотелиальные клетки поддаются воздействию биомеханических сил, генерированных вследствие пульсирующего кровотока, гидростатического давления или циклического напряжения. Оба типа раздражителей могут привести к активации либо угнетению специфических генов.

Цитокины

Определение3,35,103,106
Мелкие белки, обладающие различными биологическими функциями, активные при низких (пикомолярных) концентрациях, продуцируются иммуноактивными клетками в ответ на внешние раздражители (инфекции, воспаление, эндо-, экзотоксины), способствующие иммунным процессам, шоковому воспалению, активации эндотелиоцитов и атеросклерозу, ИБС, ИМ, ЗСН и эндотелиальной дисфункции. Через цитокины опосредуются воспалительныне и иммунные реакции.
Механизм и локализация3,35,103

  1. Поступают в эндотелиальные клетки из
  2. циркулирующей крови
  3. собственно эндотелия
  4. внесосудистых областей (лейкоцитов, перицитов, макрофагов, миоцитов, фибробластов).
  5. Действуют аутокринно или паракринно.

Молекулы клеточной адгезии (МКА)38,39,41
Молекулярные взаимодействия, ответственнные за клеточную адгезию (как межклеточную, так и между клетками и внеклеточным матриксом), хорошо структурированы и пребывают под сложным контролем молекул клеточной адгезии (МКА). К данным молекулам относятся кадгерины, интегрины, селектины и семейство иммуноглобулинов. Они участвуют в широком диапазоне биологических процессов, включая агрегацию тромбоцитов, гемостаз, адгезию лейкоцитов и экстравазацию, иммунные реакции, воспаление и поддержание эндотелиально-сосудистой целостности. Болезнетворные состояния могут являться следствием утраты адгезивных свойств или чрезмерной стимуляции адгезии. При высоком уровне МКА развиваются сосудистые заболевания, атеросклероз, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, может возникать необходимость в чрескожной транслюминальной ангиопластике/рестенозе.

Интегрины

На рисунке ниже представлена структура семейства интегриновых белков. Интегрины можно разделить на группы на основании бета- субъединиц. Большинство последних связаны более чем с одной альфа-субъединицей. Это эволюционирующее семейство белков.

Фазы взаимодействий между лейкоцитами и эндотелием29

  1. Свертывание, первичная преходящая адгезия
  2. активация
  3. адгезия, связывание и проникновение
  4. диапедез, трансэндотелиальная миграция.

Этапы адгезии лейкоцитов4

Межклеточная адгезия, позволяющая нейтрофилу покинуть кровоток, начинается с неактивного состояния (в покое) как самого нейтрофила, так и сосудистого эндотелия. Активированный воспалительным стимулом, эндотелий экспрессирует селектины, связывание которых с соответствующими рецепторами нейтрофилов запускает процесс усиливающейся адгезии последних с сосудистой стенкой. Нейтрофилы активируют собственные интегрины, связывающиеся с эндотелиальными ММК, способствуя выраженной стационарной адгезии. Трансэпителиальная миграция может контролироваться последующими адгезивными взаимодействиями.

Четырехэтапная модель адгезии лейкоцитов и их трансмиграции через эндотелиальный монослой в условиях динамического кровотока в зонах захвата. Захват и связывание лейкоцитов (этапы 1 и 2) опосредуются в основном взаимодействием между селектинами и углеводами, хотя животные модели позволяют предполагать, что в данный процесс вовлечены и члены семейства иммуноглобулинов. Также — интегрины, не поддающиеся экспрессии нейтрофилами в состоянии покоя, способны запускать первичную адгезию лимфоцитов с эндотелиоцитами. Выраженная адгезия (этап 3) имеет место, когда лейкоциты сталкиваются с активирующими сигналами, скручиваясь у эндотелия. Зависимое от активации прикрепление |32-интегринов нейтрофилов к ММК-1 эндотелия поддерживает такую прочную или вторичную клеточную адгезию к сосудистой стенке. На данном этапе также могут вовлекаться моноциты и лимфоциты. Трансмиграция (этап 4) может иметь место при благоприятном хемотактическом градиенте в монослое. Молекулы эндотелиально-тромбоцитарной адгезии 1 (МЕТА-1), экспрессирующиеся в зонах сцепления эндотелиоцитов, необходимы для трансмиграции путем гомологического связывания с лейкоцитами. Также антитела против рг/МКК-1, блокирующие прочную адгезию, оказывают подобное влияние на трансэндотелиапьную миграцию нейтрофилов.

Эндотелиальная активация: адгезивные взаимодействия во время миграции
лейкоцита (моноцита)29

Идентифицировано несколько событий с помощью прижизненных микроскопических исследований во время кровотока. Адгезивные взаимодействия, вовлеченные в процесс миграции лейкоцита, включают несколько отдельных фаз: (1) начальная транзиторная адгезия (ролинг), (2) активация, (3) сильная адгезия (остановка и спрединг) и (4) трансэндотелиальная миграция (диапедез).
Молекулы, вовлеченные в процесс

Источник: ruspromedic.ru